Один из наиболее распространенных методов увеличения периода биологического полужизни (то есть увеличение продолжительности терапевтической эффективности) фармакологических белков — прикрепление полимерных цепочек полиэтиленгликоля (так называемый процесс PEGylation).
Однако группа исследователей из лабораторий двух калифорнийских корпораций Amunix и Versartis (США) предлагает в своей совместной разработке альтернативу этому методу. Они предлагают продлить период полувыведения лекарственного средства методом слияния последовательности аминокислот (неструктурированные фрагменты белка) с лекарством. По мнению авторов, этот метод имеет ряд преимуществ над использованием полиэтиленгликоля (ПЭГ), так как для него была экспериментально подтверждена возможность сокращения частоты приёма препарата.
В своих исследованиях авторы сосредоточились на шести аминокислотах: аланин, глутаминовая, глицин, пролин, серин и треонин (A, E, G, P, S and T). После первоначального скрининга сегментов полутора тысяч пептидов учёные выделили вариант последовательности, состоящий из 864 аминокислот, который был назван ими XTEN.
Далее специалисты «встроили» фрагмент ДНК, кодирующий XTEN, в состав синтетического гена, кодирующего синтез эксенатида, и встроили полученную генетическую конструкцию в клетки в Escherichia coli, Эксенатид представляет собой пептид из 39 аминокислот, на 50 процентов подобный инкретину (гормон, стимулирующий секрецию инсулина после приёма пищи) и применяется при терапии сахарного диабета второго типа.
Действие эксенатида основано на замещении нарушенных эффектов гормона-инкретина ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1). Период полувыведения эксенатида составляет 2,4 часа, поэтому препарат требуется принимать дважды в день.
Предварительные исследования показали, что тандем эксенатид-XTEN был однородным химическим веществом, не вызывавшим никаких неблагоприятных токсических эффектов.
При испытаниях на длиннохвостых макаках (Macaca fascicularis) максимальный период биологического распада для вновь синтезированного пептида составил 60 часов, при этом эффективная биодоступность лекарственного препарата составила 80 процентов по сравнению с обычными подкожными инъекциями. Согласно заключению авторов данных исследований, методы аллометрического масштабирования позволяют предположить, что совместно с XTEN период выведения эксенатида из организма человека увеличится с 2,4 до 139 часов.
Дальнейшие исследования по слиянию XTEN с зелёным флуоресцентным белком (GFP), глюкагоном и человеческим гормоном роста (HGH) показали, что эти конструкция также эффективны и подвергаются модификации. Так, например, период биологического полураспада объединённой структуры XTEN-GFP может быть сокращён уменьшением длины пептида XTEN, что, несомненно расширяет возможности фармакологической коррекции.
Источник: strf
|
